A Origem da Vida: Sopa primordial e o mundo de RNA (Parte 2)

Capa. Imagem composta a partir das originais aqui e aqui.

Autor: Gabriel Bueno

No primeiro texto dessa série falamos um pouco sobre a definição de vida que adotaremos aqui. Um texto de certa forma bastante filosófico, que eu recomendo bastante que vocês leiam. Pra isso é só clicar AQUI, que você será redirecionado pra lá.

No texto de hoje pretendo apresentar a mais clássica das hipóteses que surgiram desde o início do século passado para a origem da vida: a hipótese heterotrófica. Essa não vai ser a visão que adotaremos nesta série, mas é importante citá-la, já que é uma possibilidade, embora tenha seus problemas e lacunas.

VAI UMA SOPA AÍ?

Desde que a geração espontânea morreu, em meados do século XIX, a discussão sobre a origem dos primeiros seres vivos permaneceu de certa forma em repouso, até que na década de 1920 o bioquímico Alexander Oparin (em 1924) e o geneticista J.B.S. Haldane (em 1929) propuseram independentemente o que ficaria conhecida como "hipótese da sopa primordial (1)(2).

Basicamente essa hipótese parte das seguintes premissas:

1- A atmosfera primitiva da terra era redutora com uma composição majoritariamente de metano, vapor de água e amônia (segundo Oparin). Haldane também acrescenta CO2 nesta lista.

2- Haviam fontes de energia abundantes, como temperaturas mais elevadas (de fontes variadas) e descargas elétricas.

Com isso, a hipótese conclui que dado esse contexto, seria quimicamente possível que a  formação de monômeros importantes pra vida, como aminoácidos e nucleotídeos, acontecesse na Terra primitiva. Com o tempo, esses compostos se acumulariam em uma sopa quente de monômeros que reagiriam entre si formando proteínas, DNA, carboidratos mais complexos e, por fim, vida! Esses seres vivos primordiais foram batizados por Oparin de "Coacervados", células bastante primitivas a partir das quais a vida evoluiu e aumentou de complexidade.

Observação histórica interessante: ainda que não tenha se debruçado extensamente sobre o tema, Charles Darwin sugeriu, em carta a Joseph Hooker, algo semelhante à ideia da sopa primordial ("poderíamos conceber em um pequeno lago quente com todo tipo de amônia e sais fosfóricos - luz, calor, eletricidade presente"). (3)

O EXPERIMENTO DE MILLER E UREY

Para a hipótese de Oparin e Haldane sobravam aspectos teóricos, mas faltava uma base experimental que demonstrasse que a transição de mundo estritamente químico para um mundo bioquímico era possível. Foi só em 1952 que Stanley Miller e Harold Urey desenharam um experimento que colocaria em prática as condições teorizadas por Oparin e Haldane (4).

A ideia era simples: emular a dinâmica da Terra primitiva, com seus componentes químicos e uma fonte de energia viável (descargas elétricas, neste caso) e observar quais reações químicas seriam possíveis e quais os produtos dessas reações.

FIGURA 1. Experimento de Urey-Miller. Disponível aqui.

Após o experimento, foram observados alguns compostos bioquímicos extremamente relevantes, dentre eles 5 aminoácidos, dos quais 3 são proteinogênicos (participam da formação de proteínas). Essa foi uma descoberta bastante promissora na época, embora ainda faltassem uma série de compostos bioquímicos à serem sintetizados experimentalmente.

Infelizmente o experimento de Miller já não pode ser considerado uma boa evidência para suportar a teoria heterotrófica. Descobertas recentes sobre a atmosfera terrestre, baseadas em cristais de zircão e rochas primitivas, apontam que ela não era redutora (e sim relativamente neutra) e nem possuía os compostos que supunha a hipótese de Oparin e Haldane - sendo formada majoritariamente de gás nitrogenio (N2), vapor de água e gás carbônico - o que inviabiliza a utilização desse experimento como evidência (5).

MUNDO DE RNA E O REPLICADOR PRIMORDIAL

Com exceção dos retrovírus (como o HIV), todos os organismos vivos hoje armazenam sua informação genética na molécula de DNA. Além dela existe ainda uma molécula mais simples, chamada de RNA. De modo grosseiro e simplificado, podemos dizer que o RNA é uma molécula acessória que leva as mensagens codificadas no DNA para a formação de proteínas, que vão ser as moléculas efetoras no metabolismo celular.

Por uma questão de simplicidade, teóricos da origem da vida acreditam que o RNA teria se formado primeiro, enquanto o DNA seria um advento mais recente da evolução química. Além da simplicidade, a molécula de RNA é bastante versátil podendo desempenhar, além da função de armazenamento, função de catalisador de reações (as chamadas ribozimas) e a capacidade de autorreplicação. Uma molécula "faz-tudo" como essa seria certamente é um bom palpite para dar o pontapé na origem da bioquímica complexa.

A ideia de que os primeiros replicadores fossem moléculas de RNA deu origem ao que chamamos de hipótese do "mundo de RNA", termo cunhado em 1986 pelo físico e bioquímico Walter Gilbert (6). O mundo de RNA seria um passo intermediário entre a sopa primordial e a vida propriamente dita.

Segundo esta hipótese, na sopa primordial poderiam se formar espontaneamente bases nitrogenadas (você sabe: Adenina, Citosina, Timina, Guanina e Uracila); além de açúcares (como a ribose) que, juntamente com fosfato, poderiam se reunir em nucleotídeos. Por fim, os nucleotídeos (A, C, G e U, no caso) poderiam se agregar formando moléculas de RNA. Em um mundo de RNAs, há uma competição intensa entre os replicadores, fazendo com que haja uma seleção no nível bioquímico daqueles mais eficientes, levando a um aumento da complexidade das moléculas e de sua aptidão.

PROBLEMAS DO MUNDO DE RNA

Logo que a ideia de um mundo de RNA surgiu, alguns problemas vieram a tona. Vale aqui citar três questões principais.

1- Não se conheciam rotas de formação de bases nitrogenadas de forma espontânea.

Essa questão já está relativamente bem encaminhada. Um trabalho de 2019 conseguiu criar bases nitrogenadas a partir de precursores inorgânicos em laboratório (7).

2- O RNA é uma molécula bastante instável. Diferente do DNA, a molécula de RNA se degrada relativamente rápido tanto dentro de células quanto no ambiente.

Para essa questão há algumas propostas de solução. Foi teorizado que a formação de um polímero mais estável, chamado PNA, serviria de alternativa anterior ao mundo dos replicadores atuais que conhecemos (8). Alguns autores também propuseram soluções como a capacidade de metilação dos RNAs, o que poderia aumentar sua estabilidade (9).

3- A meia-vida das bases nitrogenadas é bastante curta. Isso significa que a velocidade de degradação da molécula é elevada, o que dificultaria o acúmulo de bases na sopa primordial para que as moléculas de RNA se formassem.

Essa questão ainda permanece um problema, e acreditem, não é um problema qualquer. Essa dificuldade expõe parte do que, na minha visão, é a maior fraqueza da hipótese heterotrófica de origem da vida. Mas por hora, não entrarei nos detalhes desse problema, pra não alongar demais esse texto.

***

Só posso pedir que aguardem o nosso próximo episódio, onde vamos nos debruçar sobre essa questão com mais detalhe e apresentarei a vocês a hipótese autotrófica, que é a visão sobre a qual essa série estará apoiada.  Espero que tenham gostado e até o próximo texto, pessoal!

REFERÊNCIAS

1- Oparin, A. I. (1924). Proischogdenie zhizni. Moscovsky Robotchii, Moscow.

2- Haldane, J. B. (1929). Rationalist Annual. The origin of Life, 148.

3- Peretó, J., Bada, J. L., & Lazcano, A. (2009). Charles Darwin and the origin of life. Origins of life and evolution of biospheres, 39(5), 395-406.

4- Miller, S. L. (1953). A production of amino acids under possible primitive earth conditions. Science, 117(3046), 528-529.

5- Lane, N. (2015). The vital question: energy, evolution, and the origins of complex life. WW Norton & Company. Capítulos 2 e 3.

6- Cech, T. R. (2012). The RNA worlds in context. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 4(7), a006742.

7- Becker, S., Feldmann, J., Wiedemann, S., Okamura, H., Schneider, C., Iwan, K., ... & Carell, T. (2019). Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides. Science, 366(6461), 76-82.

8- Nelson, K. E., Levy, M., & Miller, S. L. (2000). Peptide nucleic acids rather than RNA may have been the first genetic molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences, 97(8), 3868-3871.

9- Rana, A. K., & Ankri, S. (2016). Reviving the RNA world: an insight into the appearance of RNA methyltransferases. Frontiers in genetics, 7, 99.

A Origem da Vida: Afinal, o que é vida? (Parte 1)

Capa. Nick Lane em apresentação na Royal Institution. 

Autor: Gabriel Bueno

Antes de começar a ler esse texto, vai aqui um aviso: escrevi uma breve introdução, explicando minha escolha de fonte para essa nova série, que será um pouco diferente das demais que escrevi aqui no blog. Vou deixar o link para esse pequeno comentário AQUI, caso você queira dar uma olhada. Mas isso não é, de forma alguma, um requisito para entender o texto de hoje. Dito isso, vamos ao que interessa.

O PROBLEMA DO CONCEITO DE VIDA

Antes de começar o texto quero deixar claro que eu definitivamente não pretendo entrar a fundo nas discussões sobre as várias propostas que visam definir o que é vida. Mesmo que isso possa parecer incoerente e até mesmo irônico - uma vez que é exatamente sobre isso que se trata essa série - esse será um atalho que, acreditem, é melhor tomarmos. A discussão sobre o que seria "vida" é extremamente extensa, tortuosa, ultra-filosófica e, para abordá-la, gastaríamos um post ou mais.

Além disso, ainda correríamos o risco de não chegar a uma conclusão palpável, uma vez que essa discussão está longe de ser fechada. Mas, para os curiosos de plantão, é claro que deixarei algumas referências sobre essa discussão, para aqueles quem quiserem se aprofundar um pouco(1)(2).

Ao invés de me extender em discussões intermináveis sobre o que é vida, no texto de hoje eu pretendo me voltar para uma definição específica que, apesar de não ser muito ortodoxa, trará ao leitor uma nova perspectiva sobre esse tema. Escolhi essa definição por alguns motivos:

1- É a minha visão particular sobre o conceito, a definição que eu acredito ser a mais elegante e coerente.

2- É a visão da qual o Nick Lane também compactua (3) e, obviamente, é bom estar afinado com o seu autor-base na hora de desenvolver os textos.

3 - É uma visão mais holística e integrativa da vida, pois se volta mais para a dinâmica da vida que para características do objetos vivos em si.

4- É uma visão muito menos rígida que as tradicionais, superando assim o fato de que linhas divisórias na natureza são um mero capricho dos seres humanos.

A VIDA COMO UMA DINÂMICA

As definições clássicas de vida podem ser vistas basicamente como um "checklist" de pré-requisitos que, caso determinada entidade siga a risca, ela será considerada viva. Frequentemente essas listas enumeram fatores como capacidade de auto-regulação, auto-replicação e diversos outros "autos". Há um problema inerente a essas definições baseadas em capacidades intrínsecas dos organismos: elas são, em ultima instância, ilusórias e dependem de uma escala arbitrária de independência dos seres.

Peguemos por exemplo um polvo. Nenhuma definição de vida que eu conheça excluiria um polvo de sua exclusiva lista. Porém, se analisarmos com detalhe, um polvo só é independente até a página 2. Se restringirmos o ambiente desse organismo, privando-o de alimento ou oxigênio, essa vida rapidamente irá definhar e passar a ser algo não vivo (o polvo morre, é claro). Definições focadas exclusivamente nas capacidades do organismo cria a necessidade de ignorarmos completamente que, para se sustentar, ela irá, por vezes, consumir de forma voraz outros organismos presentes no ambiente à sua volta, sem os quais eles acabarão por integrar o reino dos mortos.

Mesmo se partirmos para os vegetais, que não consomem outros organismos, ainda teremos uma absurda dependência do ambiente para manter seu status de "vivo". Retire o oxigênio, a luz e outros elementos cruciais do entorno e uma samambaia se reduz à matéria orgânica morta.

Observações como essa me levam à seguinte reflexão: mais relevante do que analisar o que está vivo, é olhar para o potencial de viver. Viver não se resume a possuir capacidade intrínseca de replicação ou a possibilidade de metabolizar substancias do ambiente, viver depende de como se interage, explora e convive com o ambiente a sua volta, independente de qual seja esse ambiente.

Um tardígrado que entra em criptobiose, se isolando completamente de seu ambiente, pode manter seu potencial de viver por meses a fio em condições extremas. Ninguém seria louco de negar que o tardígrado está vivo naquele momento de reclusão porque, caso as condições melhorem, ele retornará a sua fofinha forma ativa.

Se excluirmos a arbitrária escala estabelecida, veremos que os vírus podem muito bem ser comparados a tardígrados, dadas as devidas proporções. Os vírus permanecem inativos, assim como tardígrados em criptobiose, até que entrem em uma célula e lá dentro comecem a viver. Em um contexto intracelular, vírus são amplamente ativos, se replicando (e muito bem diga-se de passagem) nesse período em que exploram o rico ambiente celular em que estão inseridos.

Não há distinção energética óbvia entre consumir outros organismos (como o polvo faz), utilizar a radiação solar para produzir compostos orgânicos (como as plantas) e explorar o ambiente e a maquinaria celular para se reproduzir (como um vírus qualquer). Olhando por esse lado, não haveria motivo plausível o suficiente para excluir os vírus do clã dos vivos.

Colocando como vivos todas aquelas entidades que possam em algum momento (assim que seu ambiente seja favorável) viver, se replicando e explorando a energia disponível no seu entorno vemos que a natureza está muito além de um checklist arbitrário estabelecido por macacos pelados.

O limite entre vivo e não vivo não deve se basear em uma lista de pré-requisitos, esse limite é mais uma das zonas cinzas complexas da biologia. A transição entre os mundo vivo e o não vivo se apresenta em um delicado continuum que vai de príons, passando por vírus, bactérias, até as formas de vida mais "independentes", como plantas e animais. Assim como outras definições tão debatidas na biologia (e.g., o que é uma espécie?), a vida se dá em mais de 50 tons.

CONCLUSÃO

Goste o leitor ou não "en este blog vírus são considerados seres vivos", e a definição de vida explorada acima será a que levaremos adiante nesta série que começa hoje. Muito mais importante que cumprir requisitos para ser "vivo" é possuir a capacidade de viver, mesmo que em um contexto específico e temporalmente limitado.

Espero que tenham gostado do texto de hoje e que continuem acompanhando a nossa série daqui em diante. Até a próxima!

REFERÊNCIAS

1- Luisi, Pier Luigi. "About various definitions of life." Origins of Life and Evolution of the Biosphere 28.4-6 (1998): 613-622.

2- Ruiz-Mirazo, K., Peretó, J., & Moreno, A. (2004). A universal definition of life: autonomy and open-ended evolution. Origins of Life and Evolution of the Biosphere, 34(3), 323-346.

3- Lane, N. (2015). The vital question: energy, evolution, and the origins of complex life. WW Norton & Company. Capítulos 2 e 3.

A Origem da Vida: um parêntese (Parte 0)

Autor: Gabriel Bueno

Sim! Vamos finalmente falar sobre a origem da vida no nosso planeta. Mas antes de começar a nossa nova série eu preciso fazer algumas considerações, explicando como ela será e porque ela será diferente das outras.

Diferente das séries "Como Organizamos os Seres Vivos?" e "A Evolução dos Bichos", onde eu uso diferentes fontes pra construir os textos, nesta série eu utilizarei um livro como fonte principal, ainda que eu complemente com outras leituras em momentos oportunos. Minha base pra essa série será o livro The Vital Question (Questão Vital) escrito pelo professor e pesquisador do London College, Nick Lane.

Sim, eu sei que essa abordagem não é a ideal para a divulgação científica. Mas vou colocar aqui alguns dos motivos que me levaram a fazer essa escolha.

DOMÍNIO DO ASSUNTO

A origem da vida é um assunto que, apesar de residir no coração da biologia, têm seus alicerces fundamentados majoritariamente na bioquímica. É impossível falar sobre origem sem entrar em alguns detalhes do universo das moléculas que precederam o mundo vivo. Infelizmente, eu estou muito longe de ser alguém que está inserido nesse mundo.

Eu trabalho com evolução, zoologia (entomologia, mais precisamente) e sistemática filogenética. Apesar de ser curioso sobre quase tudo que envolve biologia, não me sentiria confortável em construir, sozinho, uma base teórica pra escrever sobre biologia molecular. Portanto, para tentar garantir a precisão do que eu escrevo para vocês, tomei a liberdade de limitar a literatura desta série ao livro do brilhante divulgador que é Nick Lane (e algumas poucas leituras extras).

TEMPO DE ESCRITA

Apesar de gostar muito de divulgação, eu tenho demorado bastante tempo para escrever. Por exemplo, o texto sobre a explosão do Cambriano demorou um ano para sair do papel. Isso porque até agora eu só escrevi sobre assuntos que estão próximos da minha área de preferência.

Imagine se fosse passar pelo mesmo processo padrão, trocando animais por moléculas? O texto só sairia em 2023 (e olhe lá).

UMA VISÃO LIMITADA?

Eu sei que uma série de um livro só pode passar a impressão de ser tendenciosa, isso pode até ser uma infeliz verdade, mas felizmente há um comentário de salvação à ser feito.

Qualquer escrita científica, mesmo que no meio acadêmico mais rigoroso (o que um blog definitivamente não é) haverá certo viés e predisposições mascaradas em algum nível. Nesse ponto, eu diria que o livro de Lane é muito mais honesto que a média. Em diversos momentos ele deixa explícitas quais passagens especulativas e, muitas vezes,  expõe outras visões que não à sua própria (alternativas que eu pretendo explorar, ao menos superficialmente).

CONCLUSÃO

Depois desse pequeno parêntese, peço que preparem-se pra uma longa viagem. Que irá aos confins mais distantes do espaço e do tempo no nosso planeta em busca de possíveis respostas para a grande pergunta: afinal, de onde veio a vida?

Para seguir a leitura é só clicar aqui e você será levado ao primeiro texto da série.

Arcossauromorfos – Mortos, mas não esquecidos – Capítulo I

Capítulo I – Introdução

Olá, seja bem-vindo ao canal blog/canal Coelho Pré-Cambriano! Hoje estamos iniciando uma nova minissérie: Arcossauromorfos  – Mortos, mas não esquecidos. 

Antes de começar, eu gostaria de comunicar que eu criei uma conta no PicPay e, se você quiser, pode me dar alguma ajuda financeira pra incentivar o meu trabalho de divulgação científica aqui no canal. É só procurar @coelhopreoficial no app do PicPay e fazer a sua doação, se assim desejar. Desde já, agradeço muitíssimo!   

Os repteis viventes pertencem a um grande clado, chamado Diapsida, que pode ser dividido basicamente em três linhagens. Uma delas é chamada de Lepidosauria e inclui o tuatuara e os lagartos (serpentes são lagartos, por sinal). Dizemos, portanto, que um lagarto é um lepidossauro. Outra linhagem é chamada de Testudines/Testudinata/Chelonia e inclui tartarugas, cágados e jabutis. Dizemos que estes animais são testudines ou quelônios.

Figura 1. Filogenia simplificada das linhagens de répteis viventes. Adaptado de Crawford et al., 2014.

Por fim, temos Archosauria, que inclui aves e crocodilianos. Aves e crocodilianos são répteis arcossauros. Sim, aves são répteis – tem vídeo no canal explicando isso.  Arcossauros extintos muito famosos são os dinossauros não-avianos e os majestosos pterossauros. Considerando apenas as linhagens viventes, os dados moleculares, genéticos, indicam que os testudines são parentes mais próximos dos arcossauros do que dos lepidossauros. O grupo formado por Testudines + Archosauria é conhecido como Archelosauria.

Essas são as grandes linhagens de répteis viventes. Agora vamos voltar nossa atenção para Archosauria.

Archosauria é um grupo dentro de outro grupo mais inclusivo chamado Archosauriformes. O grupo ainda mais amplo que inclui os arcossauriformes e todos os répteis que são mais aparentados a eles do que aos lepidossauros é chamado de Archosauromorpha. Os membros viventes dessa linhagem são os arcossauros. Nessa série a gente não vai tratar dos arcossauros, mas apenas dos arcossauromorfos extintos.

Figura 2. Filogenia simplifica dos arcossauriformes. Adaptado de Nesbitt, 2011.

Figura 3. Filogenia simplificada dos arcossauromorfos. Adaptado de Ezcurra, 2016.

Os fósseis mais antigos de arcossauromorfos são poucos e conhecidos de estratos do Permiano Médio, como é o caso de um espécime muito fragmentário encontrado no Brasil, e do Permiano Superior da Europa e da África: Protorosaurus speneri (Alemanha [possibilidade de Permiano Médio] e Inglaterra), Archosaurus rossicus e Eorasaurus olsoni (Rússia), e Aenigmastropheus parringtoni (Tanzânia). Após a grande extinção Permo-Triássica, que marca o fim da Era Paleozoica, os arcossauromorfos tornaram-se abundantes e muito diversos, tanto em número de espécies quanto em termos eco(morfo)lógicos. 

Por volta do Triássico Médio haviam emergido arcossauromorfos herbívoros bem especializados, predadores pequenos similares a lagartos, grandes predadores de topo terrestres, bem como bizarros predadores marinhos de pescoço alongado.

Os “primeiros” arcossauromorfos e os primeiros arcossauriformes foram importantes jogadores, digamos assim, na trama ecológica antes da grande irradiação dos arcossauros no Triássico Superior. Nenhuma das mais antigas linhagens de arcossauromorfos e arcossauriformes (com duas possíveis exceções) sobreviveu até o Jurássico, infelizmente. As exceções seriam os Testudines e os Choristodera, mas não há consenso sobre se são ou não arcossauromorfos.

Ok, aqui cabe um explicação sobre os testudines. No começo eu afirmei que "o grupo formado por Testudines + Archosauria é conhecido como Archelosauria". Depois eu disse que "o grupo ainda mais amplo que inclui os arcossauriformes e todos os répteis que são mais aparentados a eles do que aos lepidossauros é chamado de Archosauromorpha". Acontece que se os testudines são parentes mais próximos dos arcossauros do que dos lepidossauros, então eles também deveriam ser chamados de arcossauromorfos. 

Pois bem. 

Testudines é o grupo que inclui tartarugas, cágados e jabutis. É, na verdade, um sub-grupo de Testudinata, um clado mais inclusivo, que abrange todas as formas que possuem um casco com carapaça (dorsal) e plastrão (ventral). Testudinata, por sua vez, faz parte de um grupo ainda mais inclusivo chamado Pantestudines, que pode ser definido como o grupo que inclui os testudines e todos os répteis mais próximos a eles do que a outros répteis. Há muita discussão, inclusive, sobre o seu conteúdo e exatamente onde Pantestudines se encaixa na filogenia dos répteis. 

Uns argumentam que Pantestudines inclui uma série de répteis marinhos e está mais relacionado com os arcossauriformes do que com os lepidossauros. Se esse for o caso, então Archosauromorpha e Archelosauria são sinônimos (Fig. 4).  Por outro lado, outros argumentam que Pantestudines inclui uma série de répteis marinhos e está mais relacionado aos lepidossauros do que aos arcossauriformes e, assim, Archelosauria se torna sinônimo de Sauria (Fig. 5), o nome que geralmente é dado ao grupão que inclui Archosauromorpha e Lepidosauromorpha. 

Figura 4. Arcosauromorpha = Archelosauria. Adaptado de Lee, 2013. 

Deixo como nota aqui que Sauria não é sinônimo de Diapsida. Na verdade Diapsida é um clado muito grande, mas que teve muitos de seus membros eliminados pela extinção. Só sobreviveram os saurios.  

Figura 5. Archelosauria = Sauria. Adaptado de Schoch & Sues, 2015.  

Mas não para por aí. Existe outra possibilidade. Outros  sugerem que, na verdade, arcossauromorfos e lepidossauromorfos formam um clado, que por sua vez está relacionado a um grande clado que incluiria ictiossauros, plesiossauros e mais uma gama de outros répteis marinhos. E Testudinata, onde se encaixaria? Bem, seria uma linhagem separadas dessas mencionadas (Fig. 6).

Figura 6. Hipótese alternativa. Adaptado de Neenan et al., 2013.  

                

Ótimo, vamos ao parágrafo final. 

Nessa minissérie nós vislumbraremos, ainda que superficialmente, a diversidade, distribuição, filogenia, ecologia e macroevolução dessas antigas linhagens de arcossauromorfos e arcossauriformes. Mas antes disso aprenderemos como reconhecer fósseis de arcossauromorfos e arcossauriformes. Já no próximo capítulo. Até lá!

Saiba mais:

Essa minissérie é baseada majoritariamente em “Early Archosauromorphs: The Crocodile and Dinosaur Precursors”, por Ezcurra et al., 2020.

Outra referência que irei usar é “Sobreviventes: diversificação de Archosauromorpha após a Extinção Permo-Triássica”, por De-Oliveira et al. 2020.

Referências

Revisões sobre os arcossauromorfos:

Ezcurra, Martin & Jones, Andrew & Gentil, Adriel & Butler, Richard. (2020). Early Archosauromorphs: The Crocodile and Dinosaur Precursors. 10.1016/B978-0-12-409548-9.12439-X.

DE-OLIVEIRA, Tiane Macedo; PINHEIRO, Felipe; KERBER, Leonardo. Sobreviventes: diversificação de Archosauromorpha após a Extinção Permo-Triássica. Terrae Didatica, v. 16, p. e020009-e020009, 2020.

Sobre as relações filogenéticas dos testudines:

JOYCE, Walter G.; PARHAM, James F.; GAUTHIER, Jacques Armand. Developing a protocol for the conversion of rank-based taxon names to phylogenetically defined clade names, as exemplified by turtles. Journal of Paleontology, v. 78, n. 5, p. 989-1013, 2004.

FIELD, Daniel J. et al. Toward consilience in reptile phylogeny: miRNAs support an archosaur, not lepidosaur, affinity for turtles. Evolution & development, v. 16, n. 4, p. 189-196, 2014.

CRAWFORD, Nicholas G. et al. A phylogenomic analysis of turtles. Molecular phylogenetics and evolution, v. 83, p. 250-257, 2015.

LEE, M. S. Y. Turtle origins: insights from phylogenetic retrofitting and molecular scaffolds. Journal of Evolutionary Biology, v. 26, n. 12, p. 2729-2738, 2013.

SCHOCH, Rainer R.; SUES, Hans-Dieter. A Middle Triassic stem-turtle and the evolution of the turtle body plan. Nature, v. 523, n. 7562, p. 584-587, 2015. 

NEENAN, James M.; KLEIN, Nicole; SCHEYER, Torsten M. European origin of placodont marine reptiles and the evolution of crushing dentition in Placodontia. Nature Communications, v. 4, n. 1, p. 1-8, 2013.

Sobre a evolução do grupo Lepidosauromorpha + Archosauromorpha:

EZCURRA, Martin D.; SCHEYER, Torsten M.; BUTLER, Richard J. The origin and early evolution of Sauria: reassessing the Permian saurian fossil record and the timing of the crocodile-lizard divergence. PLoS One, v. 9, n. 2, 2014.

Sobre o mais antigo arcossauromorfo da América do Sul:

MARTINELLI, Agustín G. et al. The oldest archosauromorph from South America: postcranial remains from the Guadalupian (mid-Permian) Rio do Rasto Formation (Paraná basin), southern Brazil. Historical Biology, v. 29, n. 1, p. 76-84, 2017.

Uma função universal para o DNA lixo?

DNA lixo. Imagem disponível aqui.

Existem diversas evidências a favor da ideia que parte do nosso genoma é composta por DNA não-funcional [1-3], bem como uma série de problemas e inconsistências quando se assume que todo o DNA é funcional [4].

Aqueles que não conseguem aceitar a existência do DNA não-funcional aparecem com todo tipo de explicação, algumas sofisticadas, outras nem tanto, sempre alegando ter descoberto uma função para o "DNA lixo". Uma dessas "funções" propostas para o DNA não-funcional, é a suposta proteção do DNA funcional contra mutações.

Uma analogia pensada (e calculada) pelo Dan Graur ajuda a entender [5].

Suponha que as partes funcionais do genoma são janelas normais, que se pode quebrar com pedras (mutações deletérias). Imagine 7 dessas janelas alinhadas lado a lado. E 3 pedras para quebrá-las. Se alguém jogar essas 3 pedras nas janelas, calcula-se (não entrarei em detalhes aqui) que, em média, 2,597 (~37% das janelas) serão quebradas. 

Agora suponha que 7 janelas inquebráveis são misturadas junto com as quebráveis. E lá vamos nós tacar 3 pedras novamente. Dessa vez, em média, 2,772 janelas serão alvejadas, mas como metade das janelas são inquebráveis, apenas 1.386 janelas serão quebradas. Isso quer dizer que apenas ~20% das janelas quebráveis foram quebradas. 

Essa redução de ~37% para para ~20% comprova, portanto, que as janelas inquebráveis (DNA não-funcional) protegem  as janelas quebráveis (DNA funcional) das mutações deletérias (pedras). Certo?

Não. 

Há um erro fundamental aí: manter o número de pedras constante. Na natureza o número de mutações é diretamente proporcional ao tamanho total de uma sequência. Em termos da  analogia, isso equivale a dizer que o número de pedras é diretamente proporcional ao número total de janelas. Isto é, ao dobrar o número de janelas, deveríamos ter dobrado também o número de pedras, se quiséssemos ter um modelo fiel da natureza biológica. Assim, haveriam 6 pedras e, ao fazer os cálculos, não haveria redução alguma, permaneceriam os mesmos ~37% de janelas quebráveis sendo quebradas. 

É isso. 

Referências

1 - GRAUR, Dan. Rubbish DNA: The functionless fraction of the human genome. In: Evolution of the Human Genome I. Springer, Tokyo, 2017. p. 19-60.

2 - https://sandwalk.blogspot.com/2018/04/required-reading-for-junk-dna-debate.html

3 - PALAZZO, Alexander F.; GREGORY, T. Ryan. The case for junk DNA. PLoS genetics, v. 10, n. 5, 2014.

4 - https://sandwalk.blogspot.com/2013/07/five-things-you-should-know-if-you-want.html

5 - https://judgestarling.tumblr.com/post/188325575781/on-the-imbecilic-claim-that-junk-dna-protects#disqus_thread

Mutações são aleatórias?

Flor de Tulipa. A pétala parcialmente amarela é devido a mutação. By LepoRello - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=25850558. 

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Sempre que algum desinformado aparece com a ideia de que Evolução por Seleção Natural se iguala a Evolução por acaso, é comum responder que a Seleção Natural em si não é aleatória. 

Diz-se que o processo se dá em duas etapas:

1 - Mutações aleatórias (surgimento da variação)

2 - Seleção (sucesso diferencial [não-aleatório] das variações)

Como diria Dawkins [1], trata-se de "seleção não-aleatória da variação aleatória". Mas será que é isso mesmo? Mutações são aleatórias? 

Bom, depende muito do que queremos dizer com "aleatório". Sabemos que as mutações não ocorrem aleatoriamente em se tratando da localização no genoma (algumas regiões estão mais sujeitas a mutações do que outras), tipo de mutação (alguns tipos são mais comuns que outros) e efeito na aptidão do organismo (é conhecimento comum que mutações vantajosas são mais raras que as não vantajosas) [2]. 

Então, em que sentido as mutações são aleatórias? Nesse sentido particular: 

Uma mutação deve ocorrer com a mesma frequência, independentemente dela ser vantajosa, prejudicial ou neutra.  

Nesse sentido, se uma mutação X ocorre com uma probabilidade F em um contexto ambiental em que ela é, digamos, vantajosa, então é esperado que ela ocorra como a mesma frequência F num contexto ambiental em que ela é desvantajosa, e F também em um contexto em que ela seria neutra (nem vantajosa, nem desvantajosa).

Sobre esse aspectos das mutações, o grande biólogo Theodosius Dobzhansky disse [3]:

"Parece uma deplorável imperfeição da natureza  que a mutabilidade não seja restrita a mudanças que aumentam a aptidão de seus portadores. Entretanto, apenas um Pangloss vitalista poderia imaginar que os genes saibam quando e onde é bom para eles mutar"

O biólogo evolutivo Dan Graur acha que nós deveríamos abolir a expressão "mutações são aleatórias" e optar por "mutações são indiferentes" [4]. Segundo ele, ao assumirmos essa definição de "aleatório" estamos cometendo um erro, pois "esta definição não tem nada a ver com aleatoriedade". De fato, matematicamente falando, "aleatoriedade" assume outro(s) significado(s) [5].

Isso é tudo, pessoal!

Referências

1 - DAWKINS, Richard. O relojoeiro cego. São Paulo: Companhia das Letras, 2001.

2 - GRAUR, Dan. Molecular and genome evolution. Sinauer Associates, 2016.

3 - http://www.talkorigins.org/faqs/wells/luskin.html

4 - https://judgestarling.tumblr.com/post/185365344166/mutations-are-not-random-mutations-are#disqus_thread

5 - Wikipedia contributors. (2019, November 21). Randomness. In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 22:49, April 15, 2020, from https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Randomness&oldid=927234856

Hidroxicloroquina - A Evidência Até Agora

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ATENÇÃO: texto postado no dia 08 de abril de 2020. 

Dadas as atuais circunstâncias, o brasileiro foi obrigado a aprender algumas palavras e termos  estranhos que a comunidade científica usa: coronavírus, SARS, SARS-CoV-2, azitromicina, e principalmente cloroquina e seu derivado, a hidroxicloroquina.

Mas o que são essas tais de cloroquina e hidroxicloroquina?

A cloroquina é uma droga conhecida já há bastante tempo por ser usada no tratamento contra malária e amebíase. Já a hidroxicloroquina, é um derivado da cloroquina que foi sintetizado pela primeira vez em 1946. A hidroxicloroquina é 40% menos tóxica para os animais do que a cloroquina, e além de seu uso na malária, é muito utilizada no tratamento de doenças autoimunes, que são aquelas em que o sistema imunológico se volta contra o próprio organismo.

(Daí a importância de não sair comprando hidroxicloroquina de maneira descontrolada. Vai faltar para as pessoas que realmente precisam. Não faça isso.)

Tá, mas como esses dois nomes vieram fazer parte do vocabulário popular?

Evidentemente que foi por causa da Pandemia de COVID-19 que estamos vivendo em 2020. Acontece que uma prática bastante comum é testar drogas já conhecidas e avaliar se elas são eficientes no tratamento de novas doenças. Dada a urgência de identificar agentes antivirais efetivos na tratamento da COVID-19, até agora não disponíveis, pesquisadores de todo o mundo começaram a testar drogas novas e antigas.

Em um estudo publicado na Cell Research, da Nature, no dia 04 de fevereiro de 2020, Wang et al. avaliaram os efeitos  in vitro de 7  medicamentos sobre o novo coronavírus. A conclusão a que chegaram foi a seguinte:

“Nossas descobertas revelam que o remdesivir e a cloroquina são altamente efetivas, in vitro, no contrale de infecção pelo 2019-nCoV [o antigo nome do SARS-CoV-2]”.  

E os autores sugeriram que os efeitos da cloroquina e do remdesivir deveriam ser “avaliados em pacientes humanos sofrendo da doença do novo coronavírus”.

No dia 18 do mês seguinte, Liu et al., essencialmente o mesmo grupo de pesquisadores do estudo anterior, tiveram novo estudo publicado na Cell Discovery, também da Nature, intitulado “Hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico da cloroquina, é efetivo na inibição de infecção por SARS-CoV-2 in vitro”.  

E a decisão dos pesquisadores em avaliar a hidroxicloroquina foi bastante inteligente. Embora a cloroquina tivesse se mostrado efetiva no estudo anterior, essa droga pode ser bastante tóxica para nós, seres humanos. Além disso, pelo menos na China, e é plausível que para boa parte do mundo também, a produção e estoque de cloroquina foi bastante reduzida, já que seu uso é infrequente. E é aí que entra a hidroxicloroquina. Como ela é bem menos tóxica e está mais disponível, uma vez que ela é utilizada amplamente no tratamento de outras doenças (como as já mencionadas doenças autoimunes), ela seria um bom candidato a medicamento caso demonstrasse capacidade de inibição do novo coronavírus.

A conclusão de Liu et al. foi a seguinte:

“Em conclusão, nossos resultados mostram que a HCQ [hidroxicloroquina] pode inibir eficientemente a infecção por SARS-CoV-2 in vitro. Em combinação com sua função anti-inflamatória, prevemos que o medicamento tenha um bom potencial para combater a doença. Esta possibilidade aguarda confirmação por ensaios clínicos. Precisamos ressaltar que, embora a HCQ seja menos tóxica que a CQ [cloroquina], o uso prolongado e overdose ainda podem causar intoxicação. E o SI [índice de seletividade] relativamente baixo da HCQ requer um projeto e condução cuidadosos de ensaios clínicos para obter um controle eficiente e seguro da infecção por SARS-CoV-2”.

Ok. Até aqui, o que temos? Dois estudos mostrando que cloroquina e hidroxicloroquina tem efeitos de inibição do novo coronavirus in vitro. O “in vitro” é muito importante. Quer dizer que o estudo foi conduzido em laboratório e fora do contexto da complexidade dos sistemas vivos. Além disso, ficou muito claro como é preciso ter cuidado com esses medicamentos, dada a sua toxicidade.

Esses e outros estudos levaram ao "hype" da (hidroxi)cloroquina, mas um olhar mais cético e menos emocional, talvez, já poderia ter baixado a bola um pouco. Um breve revisão por Franck Touret  e Xavier De Lamballerie publicada na Antiviral Research (Touret & De Lamballerie, 2020) sumarizou muito bem alguns pontos importantes no que diz respeito a cloroquina:

- Dados in vitro sugerem que a cloroquina inibe a replicação do SARS Cov-2.

- Em pesquisas anteriores, a cloroquina demonstrou atividade in vitro contra muitos vírus diferentes, mas nenhum benefício em modelos animais.

- A cloroquina foi proposta várias vezes para o tratamento de doenças virais agudas em humanos sem sucesso.

- Os resultados de alguns ensaios clínicos atuais de cloroquina na China foram anunciados, sem acesso aos dados.

- A revisão por pares dos resultados e uma avaliação independente do benefício potencial para os pacientes são essenciais.

O “boom” mesmo da cloroquina ocorreu com a publicação, em 20 de março, de um ensaio clínico não-randomizado (já amplamente distribuído nas redes sociais dias antes) que contou com o envolvimento do pesquisador francês Didier Raoult. Nesse estudo, publicado no International Journal of Antimicrobial Agents, Gautret et al. utilizaram a hidroxicloroquina e o antibiótico azitromicina no tratamento da COVID-19. A conclusão do estudo foi encorajadora:

“Apesar de seu pequeno tamanho amostral, nossa pesquisa mostra que o tratamento com hidroxicloroquina está significativamente associado à redução / desaparecimento da carga viral em pacientes com COVID-19 e seu efeito é reforçado pela azitromicina”.

Entretanto, não durou para que os problemas com o estudo aparecessem. O primeiro problema está explícito no próprio título. Trata-se de um Ensaio Clínico Não-Randomizado (ECNR). E o que é isso? Segundo Nedel & Silveira (2016):

“Neste tipo de estudo há um grupo intervenção e um grupo controle, mas a designação dos participantes para cada grupo não se dá de forma aleatória, como no ECR, mas conveniência do pesquisador”. 

O padrão de excelência seria um Ensaio Clínico Randomizado, o que segundo Nedel & Silveira (2016) é um:

“Estudo intervencionista e prospectivo. Os participantes devem ter a mesma oportunidade de receber, ou não, a intervenção proposta e esses grupos devem ser os mais parecidos possíveis, de forma que a única diferença entre eles seja a intervenção em si, podendo-se, assim, avaliar o impacto na ocorrência do desfecho em um grupo sobre o outro. É o padrão de excelência em estudos que pretendem avaliar o efeito de uma intervenção no curso de uma situação clínica”. 

Um ECNR “não consegue controlar outros fatores que podem ter ocorrido concomitantes à intervenção implantada, e que podem ter contribuído para a mudança no desfecho” (Nedel & Silveira, 2016).

E os problemas não param por aí. Muitos pesquisadores se voltaram para o estudo e encontraram diversos problemas, tornando difícil listar todos aqui. Confira as referências para maiores detalhes. Por exemplo, quando questionados sobre certos aspectos do estudo, os autores se negaram, ao menos inicialmente, a fornecer alguns dados, o que é bastante estranho. Adicionalmente, parece ter havido análise diferencial entre pacientes, o que não é adequado.

Elisabeth Bik, uma microbiologista, foi bastante crítica ao estudo e levantou diversos pontos importantes, como a seguir:

"Embora o estudo tenha começado com 26 pacientes no grupo HQ ou HQ + AZ, são fornecidos dados de apenas 20 pacientes tratados, porque nem todos os pacientes concluíram o estudo de 6 dias. Os dados para esses 20 pacientes parecem incrivelmente agradáveis; especialmente os pacientes que receberam os dois medicamentos se recuperaram muito rapidamente.

"O que aconteceu com os outros seis pacientes tratados? Por que eles abandonaram o estudo? Três deles foram transferidos para a unidade de terapia intensiva (presumivelmente porque ficaram doentes) e 1 morreu. Os outros dois pacientes estavam com muita náusea e pararam a medicação ou deixaram o hospital [...] Então, 4 dos 26 pacientes tratados não estavam se recuperando.”

Enfim, a enxurrada de críticas foi bem grande e no dia 3 de abril a International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC)  emitiu uma nota, na qual afirma “o artigo não atende ao padrão esperado da Sociedade, principalmente relacionado à falta de melhores explicações sobre os critérios de inclusão e a triagem de pacientes”. A ISAC ainda ressaltou que embora “reconheça que é importante ajudar a comunidade científica publicando novos dados rapidamente, isso não pode custar a redução do escrutínio científico e das melhores práticas”.

Um estudo conduzido por Jun Chen et al. e publicado ainda em março no Journal of Zhejiang University (Medical Science) chegou a uma conclusão não muito animadora sobre a hidroxicloroquina (sozinha, sem ter sido associada com o uso de azitromicina). O estudo avaliou 30 pacientes. 15 deles receberam hidroxicloroquina. Destes, 13 testaram negativos para o novo coronavirus após uma semana. Os outros 15 pacientes não receberam o medicamento e 14 deles testaram negativo, mostrando que não houve diferença na recuperação daqueles que tomaram hidroxicloroquina e os que não tomaram. Os autores do estudo, entretanto, ressaltaram que “estudos com maior amostragem são necessários para investigar os efeitos da HCQ no tratamento da COVID-19”.

No dia 31 de março foi depositado no medRxiv, um repositório de artigos que aguardam revisão e publicação na área da medicina, um artigo assinado por Zhaowei Chen et al. e que traz resultados de um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia da hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19. Os resultados são bastante interessantes:

“Em comparação com o grupo controle, o tempo de restabelecimento da temperatura corporal foi reduzido significativamente no grupo tratado com HCQ... O tempo de remissão da tosse reduziu significativamente no grupo tratado com HCQ. Notavelmente, um total de 4 dos 62 pacientes evoluíram para doença grave, todos pertencentes ao grupo controle, que não recebeu tratamento com HCQ. Quanto aos efeitos adversos, deve ser ressaltado que houve dois pacientes com leves reações adversas no grupo de tratamento com HCQ, um paciente desenvolveu erupções cutâneas, e um paciente experienciou uma dor de cabeça, nenhum efeito colateral severo apareceu entre eles.

“Para explorar ainda mais o efeito da HCQ na pneumonia, comparamos e analisamos a TC do tórax dos pacientes no dia 0 e no dia 6. Em nosso estudo, a pneumonia foi melhorada em 67,7% (42/62) dos pacientes, com 29,0% moderadamente absorvidos e 38,7% melhoraram significativamente. Surpreendentemente, uma proporção maior de pacientes com pneumonia melhorada no grupo de tratamento com HCQ (80,6%, 25 de 31) em comparação com o grupo controle (54,8%, 17 de 31). Além disso, 61,3% dos pacientes no grupo de tratamento com HCQ tiveram uma absorção significativa da pneumonia.”

Algo que Zhaowei Chen et al. fazem questão de ressaltar é algo que já mencionamos aqui: os efeitos colaterais precisam ser levados a sério. Eles apontam que o tratamento com HCQ deve sem individualmente, levando em consideração as condições de saúde de cada paciente.

Finalmente, o estudo se encerra com a seguinte conclusão:

“Apesar do nosso pequeno número de casos, o potencial da HCQ no tratamento da COVID-19 foi parcialmente confirmado. Considerando que atualmente não há opção melhor, é uma prática promissora aplicar  HCQ  a COVID-19 sob gerenciamento razoável. No entanto, ainda são necessárias pesquisas clínicas e básicas em larga escala para esclarecer seu mecanismo específico e otimizar continuamente o plano de tratamento.”

É preciso ressaltar algumas coisas a respeito desse artigo. Embora muito animador, em se tratando de artigos disponibilizados no medRxiv, uma coisa deve ficar bem clara, e na própria página do medRxiv isso é reforçado: são artigos que ainda não foram revisados, que relatam pesquisas médicas que ainda precisam ser escrutinadas, avaliadas rigorosamente e, assim, não devemos basear a prática clínica em tais artigos.

Esse é meu breve apanhado de informações sobre a hidroxicloroquina até o presente momento (08/04/2020). Espero que tenha lhe sido de alguma serventia. Um forte abraço virtual. 

#FiqueEmCasa

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Referências:

WANG, Manli et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, v. 30, n. 3, p. 269-271, 2020.

LIU, Jia et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell discovery, v. 6, n. 1, p. 1-4, 2020.

TOURET, Franck; DE LAMBALLERIE, Xavier. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral research, p. 104762, 2020.

NEDEL, Wagner Luis; SILVEIRA, Fernando da. Os diferentes delineamentos de pesquisa e suas particularidades na terapia intensiva. Revista Brasileira de Terapia Intensiva, v. 28, n. 3, p. 256-260, 2016.

GAUTRET, Philippe et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, p. 105949, 2020.

CHEN, Zhaowei et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv, 2020.

Sobre o estudo controverso:

https://forbetterscience.com/2020/03/26/chloroquine-genius-didier-raoult-to-save-the-world-from-covid-19/

https://retractionwatch.com/2020/04/06/hydroxychlorine-covid-19-study-did-not-meet-publishing-societys-expected-standard/

http://revistaquestaodeciencia.com.br/questao-de-fato/2020/03/25/raizes-do-hype-da-cloroquina

Nota da ISAC:

https://www.isac.world/news-and-publications/official-isac-statement

Estudo chinês com hidroxicloroquina e resultado indiferente:

CHEN, Jun et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science), v. 49, n. 1, p. 0-0, 2020.

Sobre o estudo chinês com hidroxicloroquina e resultado indiferente

https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-03-25/hydroxychloroquine-no-better-than-regular-covid-19-care-in-study