quarta-feira, 8 de abril de 2020

Hidroxicloroquina - A Evidência Até Agora

Hidroxicloroquina já é utilizada para tratamento de lúpus, atrite reumatóide e malária
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ATENÇÃO: texto postado no dia 08 de abril de 2020. 

Dadas as atuais circunstâncias, o brasileiro foi obrigado a aprender algumas palavras e termos  estranhos que a comunidade científica usa: coronavírus, SARS, SARS-CoV-2, azitromicina, e principalmente cloroquina e seu derivado, a hidroxicloroquina.

Mas o que são essas tais de cloroquina e hidroxicloroquina?

A cloroquina é uma droga conhecida já há bastante tempo por ser usada no tratamento contra malária e amebíase. Já a hidroxicloroquina, é um derivado da cloroquina que foi sintetizado pela primeira vez em 1946. A hidroxicloroquina é 40% menos tóxica para os animais do que a cloroquina, e além de seu uso na malária, é muito utilizada no tratamento de doenças autoimunes, que são aquelas em que o sistema imunológico se volta contra o próprio organismo.

(Daí a importância de não sair comprando hidroxicloroquina de maneira descontrolada. Vai faltar para as pessoas que realmente precisam. Não faça isso.)

Tá, mas como esses dois nomes vieram fazer parte do vocabulário popular?

Evidentemente que foi por causa da Pandemia de COVID-19 que estamos vivendo em 2020. Acontece que uma prática bastante comum é testar drogas já conhecidas e avaliar se elas são eficientes no tratamento de novas doenças. Dada a urgência de identificar agentes antivirais efetivos na tratamento da COVID-19, até agora não disponíveis, pesquisadores de todo o mundo começaram a testar drogas novas e antigas.

Em um estudo publicado na Cell Research, da Nature, no dia 04 de fevereiro de 2020, Wang et al. avaliaram os efeitos  in vitro de 7  medicamentos sobre o novo coronavírus. A conclusão a que chegaram foi a seguinte:

Nossas descobertas revelam que o remdesivir e a cloroquina são altamente efetivas, in vitro, no contrale de infecção pelo 2019-nCoV [o antigo nome do SARS-CoV-2]”.  

E os autores sugeriram que os efeitos da cloroquina e do remdesivir deveriam ser “avaliados em pacientes humanos sofrendo da doença do novo coronavírus”.

No dia 18 do mês seguinte, Liu et al., essencialmente o mesmo grupo de pesquisadores do estudo anterior, tiveram novo estudo publicado na Cell Discovery, também da Nature, intitulado “Hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico da cloroquina, é efetivo na inibição de infecção por SARS-CoV-2 in vitro”.  

E a decisão dos pesquisadores em avaliar a hidroxicloroquina foi bastante inteligente. Embora a cloroquina tivesse se mostrado efetiva no estudo anterior, essa droga pode ser bastante tóxica para nós, seres humanos. Além disso, pelo menos na China, e é plausível que para boa parte do mundo também, a produção e estoque de cloroquina foi bastante reduzida, já que seu uso é infrequente. E é aí que entra a hidroxicloroquina. Como ela é bem menos tóxica e está mais disponível, uma vez que ela é utilizada amplamente no tratamento de outras doenças (como as já mencionadas doenças autoimunes), ela seria um bom candidato a medicamento caso demonstrasse capacidade de inibição do novo coronavírus.

A conclusão de Liu et al. foi a seguinte:

Em conclusão, nossos resultados mostram que a HCQ [hidroxicloroquina] pode inibir eficientemente a infecção por SARS-CoV-2 in vitro. Em combinação com sua função anti-inflamatória, prevemos que o medicamento tenha um bom potencial para combater a doença. Esta possibilidade aguarda confirmação por ensaios clínicos. Precisamos ressaltar que, embora a HCQ seja menos tóxica que a CQ [cloroquina], o uso prolongado e overdose ainda podem causar intoxicação. E o SI [índice de seletividade] relativamente baixo da HCQ requer um projeto e condução cuidadosos de ensaios clínicos para obter um controle eficiente e seguro da infecção por SARS-CoV-2”.

Ok. Até aqui, o que temos? Dois estudos mostrando que cloroquina e hidroxicloroquina tem efeitos de inibição do novo coronavirus in vitro. O “in vitro” é muito importante. Quer dizer que o estudo foi conduzido em laboratório e fora do contexto da complexidade dos sistemas vivos. Além disso, ficou muito claro como é preciso ter cuidado com esses medicamentos, dada a sua toxicidade.

Esses e outros estudos levaram ao "hype" da (hidroxi)cloroquina, mas um olhar mais cético e menos emocional, talvez, já poderia ter baixado a bola um pouco. Um breve revisão por Franck Touret  e Xavier De Lamballerie publicada na Antiviral Research (Touret & De Lamballerie, 2020) sumarizou muito bem alguns pontos importantes no que diz respeito a cloroquina:

- Dados in vitro sugerem que a cloroquina inibe a replicação do SARS Cov-2.
- Em pesquisas anteriores, a cloroquina demonstrou atividade in vitro contra muitos vírus diferentes, mas nenhum benefício em modelos animais.
- A cloroquina foi proposta várias vezes para o tratamento de doenças virais agudas em humanos sem sucesso.
- Os resultados de alguns ensaios clínicos atuais de cloroquina na China foram anunciados, sem acesso aos dados.
- A revisão por pares dos resultados e uma avaliação independente do benefício potencial para os pacientes são essenciais.

O “boom” mesmo da cloroquina ocorreu com a publicação, em 20 de março, de um ensaio clínico não-randomizado (já amplamente distribuído nas redes sociais dias antes) que contou com o envolvimento do pesquisador francês Didier Raoult. Nesse estudo, publicado no International Journal of Antimicrobial AgentsGautret et al. utilizaram a hidroxicloroquina e o antibiótico azitromicina no tratamento da COVID-19. A conclusão do estudo foi encorajadora:

Apesar de seu pequeno tamanho amostral, nossa pesquisa mostra que o tratamento com hidroxicloroquina está significativamente associado à redução / desaparecimento da carga viral em pacientes com COVID-19 e seu efeito é reforçado pela azitromicina”.

Entretanto, não durou para que os problemas com o estudo aparecessem. O primeiro problema está explícito no próprio título. Trata-se de um Ensaio Clínico Não-Randomizado (ECNR). E o que é isso? Segundo Nedel & Silveira (2016):

Neste tipo de estudo há um grupo intervenção e um grupo controle, mas a designação dos participantes para cada grupo não se dá de forma aleatória, como no ECR, mas conveniência do pesquisador”. 

O padrão de excelência seria um Ensaio Clínico Randomizado, o que segundo Nedel & Silveira (2016) é um:

Estudo intervencionista e prospectivo. Os participantes devem ter a mesma oportunidade de receber, ou não, a intervenção proposta e esses grupos devem ser os mais parecidos possíveis, de forma que a única diferença entre eles seja a intervenção em si, podendo-se, assim, avaliar o impacto na ocorrência do desfecho em um grupo sobre o outro. É o padrão de excelência em estudos que pretendem avaliar o efeito de uma intervenção no curso de uma situação clínica”. 

Um ECNR “não consegue controlar outros fatores que podem ter ocorrido concomitantes à intervenção implantada, e que podem ter contribuído para a mudança no desfecho” (Nedel & Silveira, 2016).

E os problemas não param por aí. Muitos pesquisadores se voltaram para o estudo e encontraram diversos problemas, tornando difícil listar todos aqui. Confira as referências para maiores detalhes. Por exemplo, quando questionados sobre certos aspectos do estudo, os autores se negaram, ao menos inicialmente, a fornecer alguns dados, o que é bastante estranho. Adicionalmente, parece ter havido análise diferencial entre pacientes, o que não é adequado.

Elisabeth Bik, uma microbiologista, foi bastante crítica ao estudo e levantou diversos pontos importantes, como a seguir:

"Embora o estudo tenha começado com 26 pacientes no grupo HQ ou HQ + AZ, são fornecidos dados de apenas 20 pacientes tratados, porque nem todos os pacientes concluíram o estudo de 6 dias. Os dados para esses 20 pacientes parecem incrivelmente agradáveis; especialmente os pacientes que receberam os dois medicamentos se recuperaram muito rapidamente.

"O que aconteceu com os outros seis pacientes tratados? Por que eles abandonaram o estudo? Três deles foram transferidos para a unidade de terapia intensiva (presumivelmente porque ficaram doentes) e 1 morreu. Os outros dois pacientes estavam com muita náusea e pararam a medicação ou deixaram o hospital [...] Então, 4 dos 26 pacientes tratados não estavam se recuperando.

Enfim, a enxurrada de críticas foi bem grande e no dia 3 de abril a International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC)  emitiu uma nota, na qual afirma “o artigo não atende ao padrão esperado da Sociedade, principalmente relacionado à falta de melhores explicações sobre os critérios de inclusão e a triagem de pacientes”. A ISAC ainda ressaltou que embora “reconheça que é importante ajudar a comunidade científica publicando novos dados rapidamente, isso não pode custar a redução do escrutínio científico e das melhores práticas”.

Um estudo conduzido por Jun Chen et al. e publicado ainda em março no Journal of Zhejiang University (Medical Science) chegou a uma conclusão não muito animadora sobre a hidroxicloroquina (sozinha, sem ter sido associada com o uso de azitromicina). O estudo avaliou 30 pacientes. 15 deles receberam hidroxicloroquina. Destes, 13 testaram negativos para o novo coronavirus após uma semana. Os outros 15 pacientes não receberam o medicamento e 14 deles testaram negativo, mostrando que não houve diferença na recuperação daqueles que tomaram hidroxicloroquina e os que não tomaram. Os autores do estudo, entretanto, ressaltaram que “estudos com maior amostragem são necessários para investigar os efeitos da HCQ no tratamento da COVID-19”.

No dia 31 de março foi depositado no medRxiv, um repositório de artigos que aguardam revisão e publicação na área da medicina, um artigo assinado por Zhaowei Chen et al. e que traz resultados de um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia da hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19. Os resultados são bastante interessantes:

Em comparação com o grupo controle, o tempo de restabelecimento da temperatura corporal foi reduzido significativamente no grupo tratado com HCQ... O tempo de remissão da tosse reduziu significativamente no grupo tratado com HCQ. Notavelmente, um total de 4 dos 62 pacientes evoluíram para doença grave, todos pertencentes ao grupo controle, que não recebeu tratamento com HCQ. Quanto aos efeitos adversos, deve ser ressaltado que houve dois pacientes com leves reações adversas no grupo de tratamento com HCQ, um paciente desenvolveu erupções cutâneas, e um paciente experienciou uma dor de cabeça, nenhum efeito colateral severo apareceu entre eles.

Para explorar ainda mais o efeito da HCQ na pneumonia, comparamos e analisamos a TC do tórax dos pacientes no dia 0 e no dia 6. Em nosso estudo, a pneumonia foi melhorada em 67,7% (42/62) dos pacientes, com 29,0% moderadamente absorvidos e 38,7% melhoraram significativamente. Surpreendentemente, uma proporção maior de pacientes com pneumonia melhorada no grupo de tratamento com HCQ (80,6%, 25 de 31) em comparação com o grupo controle (54,8%, 17 de 31). Além disso, 61,3% dos pacientes no grupo de tratamento com HCQ tiveram uma absorção significativa da pneumonia.

Algo que Zhaowei Chen et alfazem questão de ressaltar é algo que já mencionamos aqui: os efeitos colaterais precisam ser levados a sério. Eles apontam que o tratamento com HCQ deve sem individualmente, levando em consideração as condições de saúde de cada paciente.

Finalmente, o estudo se encerra com a seguinte conclusão:

Apesar do nosso pequeno número de casos, o potencial da HCQ no tratamento da COVID-19 foi parcialmente confirmado. Considerando que atualmente não há opção melhor, é uma prática promissora aplicar  HCQ  a COVID-19 sob gerenciamento razoável. No entanto, ainda são necessárias pesquisas clínicas e básicas em larga escala para esclarecer seu mecanismo específico e otimizar continuamente o plano de tratamento.

É preciso ressaltar algumas coisas a respeito desse artigo. Embora muito animador, em se tratando de artigos disponibilizados no medRxiv, uma coisa deve ficar bem clara, e na própria página do medRxiv isso é reforçado: são artigos que ainda não foram revisados, que relatam pesquisas médicas que ainda precisam ser escrutinadas, avaliadas rigorosamente e, assim, não devemos basear a prática clínica em tais artigos.

Esse é meu breve apanhado de informações sobre a hidroxicloroquina até o presente momento (08/04/2020). Espero que tenha lhe sido de alguma serventia. Um forte abraço virtual. 

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Referências:

WANG, Manli et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, v. 30, n. 3, p. 269-271, 2020.

LIU, Jia et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell discovery, v. 6, n. 1, p. 1-4, 2020.

TOURET, Franck; DE LAMBALLERIE, Xavier. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral research, p. 104762, 2020.

NEDEL, Wagner Luis; SILVEIRA, Fernando da. Os diferentes delineamentos de pesquisa e suas particularidades na terapia intensiva. Revista Brasileira de Terapia Intensiva, v. 28, n. 3, p. 256-260, 2016.

GAUTRET, Philippe et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, p. 105949, 2020.

CHEN, Zhaowei et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv, 2020.

Sobre o estudo controverso:

Nota da ISAC:

Estudo chinês com hidroxicloroquina e resultado indiferente:
CHEN, Jun et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science), v. 49, n. 1, p. 0-0, 2020.

Sobre o estudo chinês com hidroxicloroquina e resultado indiferente
https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-03-25/hydroxychloroquine-no-better-than-regular-covid-19-care-in-study

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