Por que humanos estão sujeitos a ter gota?

Figura 1. Everybody hates the gout.

Purinas são bases nitrogenadas que participam de uma série processos e compõem moléculas nas células. Duas purinas, adenina e guanina, são componentes do DNA e do RNA. Além disso, purinas fazem partes de importantes moléculas do metabolismo, como ATP, GTP, cAMP e coenzima A. Adicionalmente, a adenosina pode agir com um neurotransmissor [1].

Nos grandes símios (humanos, chimpanzés, orangotangos e gorilas), o produto final da degradação das purinas é ácido úrico, que forma íons e sais conhecidos como uratos; ambas as formas são excretadas na urina [2] [3]. Concentrações elevadas de uratos no soro induzem gota, uma condição patológica na qual sais de urato se cristalizam e depositam-se nas juntas e nos rins, causando danos [3].  

Em média, as concentrações séricas de urato nos humanos chegam perto do limite de solubilidade, contrastando dramaticamente com a condição  observada em outros primatas, como lêmures, nos quais as concentrações de urato são dez vezes menores [3].

O que explica esse acúmulo de ácido úrico nos grandes primatas?  

Na maioria dos mamíferos, uma enzima chamada Urato Oxidase, codificada pelo gene UOX, é a primeira de uma série de outras enzimas envolvidas no metabolismo das purinas [4], que degradam o ácido úrico, reduzindo, assim, os seus níveis séricos.

Nós humanos possuímos uma versão mutante do gene UOX, um pseudogene no qual uma simples mudança de C para T, em uma posição específica da sequência do éxon 2, transformou o códon CGA (o qual codifica o aminoácido arginina) no códon TGA, que indica o fim prematuro da tradução da proteína Urato Oxidase, a enzima que de grada ácido úrico [4]. O produto prematuro do pseudogene UOX, não consegue realizar a função da Urato Oxidase e, como consequência, os níveis de ácido úrico permanecem elevados.

O mais interessante de tudo é que todos os grandes símios compartilham essa mesma mutação conosco, na mesma posição específica, indicando que essa mutação é o legado histórico de um ancestral comum a humanos, chimpanzés, gorilas e orangotangos.

Figura 2. Pseudogene UOX, alinhamento de sequências  de diferentes organismos. O códon de parada prematuro está destacado em cinza. Imagem disponível em [4]   

Devo mencionar que os gibões também apresentam algo similar ao que aconteceu nos grandes primatas. Dentre as mutações que ocorreram no pseudogene UOX dos gibões, está uma mutação também no éxon 2, comum as seis espécies de gibão examinadas no estudo que reportou tais resultados [5],  mas diferente daquela que ocorreu na linhagem dos grandes primatas. Embora a mutação também tenha convertido um códon CGA em TGA, a mutação é diferente porque ela ocorreu em uma posição diferente da sequência. Por ser exclusiva daqueles gibões, ela indica que eles são todos derivados de um mesmo ancestral comum.  

Referências

1 - Wikipedia contributors. (2019, December 14). Purine. In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 22:03, December 15, 2019, from https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Purine&oldid=930664759

2 - MAIUOLO, Jessica et al. Regulation of uric acid metabolism and excretion. International journal of cardiology, v. 213, p. 8-14, 2016.

3 - Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W H Freeman; 2002. Section 25.6, Disruptions in Nucleotide Metabolism Can Cause Pathological Conditions. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22372/

4 - FINLAY, Graeme. Human Evolution: Genes, Genealogies and Phylogenies. Cambridge University Press, 2013.

5 - Masako Oda, Yoko Satta, Osamu Takenaka, Naoyuki Takahata, Loss of Urate Oxidase Activity in Hominoids and its Evolutionary Implications, Molecular Biology and Evolution, Volume 19, Issue 5, May 2002, Pages 640–653, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.molbev.a004123